|
Voditelj |
Prof.dr.sc. Mario Vukšić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu (MFZ) |
|
Istraživači |
Prof.dr.sc. Nataša Jovanov Milošević, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Doc.dr.sc. Milan Radoš, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Doc.dr.sc. Željka Krsnik, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu Dr.sc. Goran Sedmak, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu
Dr. Vinka Kovačević, MFZ (znanstveni novak na projektu od 01.01. 2015.) |
|
Iznos potpore |
1.000.000,00 kuna |
|
Početak projekta |
01.09.2014. |
|
Kraj projekta |
31.08.2018. |
SAŽETAK PROJEKTA
Jedno od obilježja ljudske moždane kore tijekom razvitka je prisutnost subplate zone (SP), istaknute prolazne zone bogate sinapsama, rastućim aksonima, čunjićima rasta, migratornim neuronima, glija stanicama te obilnim količinama molekula izvanstaničnog matriksa (ECM). Medijalne (limbičke) kortikalne regije (područja uključena u obradu emocija i funkciju pamćenja) pokazuju različitu laminarnu organizaciju tijekom razvitka u odnosu na lateralna kortikalna područja. Za razliku od lateralnih dijelova moždane kore, gdje SP predstavlja glavno mjesto neurogenetskih zbivanja, u medijalnim arhikortikalnim regijama ključnu ulogu u ranim molekularnim međudjelovanjim neurona, sinaptogenezi, kao i urastanju aferentnih sustava vlakana ima marginalna zona (MZ). Cilj ovog projekta je istražiti razvojnu reorganizaciju glavnih staničnih (tijela živčanih stanica, rastućih aksona) i izvanstaničnih komponenti SP i MZ u medijalnom limbičkom režnju ljudskog mozga tijekom razvitka (cingularna vijuga, hipokampus, amigdala) koristeći tehnike imunohistokemije, in situ hibridizacije, transkriptomske i MRI analize. Za histološku analizu razvojnog obrasca ekspresije različitih proteina odgovornih za razvitak živčanih i glija stanica, sinaptogenezu, rast aksona, kao i molekula ECM, koristit će se postmortalno moždano tkivo čovjeka, starosti od 10. tjedna trudnoće pa sve do 6.5 godina. Dobiveni rezultati usporedit će se sa in vivo/in vitro MRI nalazima fetusa, novorođenčadi i djece odgovarajuće razvojne dobi. Osim toga, za istraživanje odnosa između strukturnih promjena mozga i vremensko-prostorne ekspresije gena koji se specifično eksprimiraju u medijalnom korteksu tijekom razvitka analizirat ćemo također javno dostupnu bazu genske ekspresije (Kang i sur., 2011). Da bi se pokazalo u kojim specifičnim stanicama hipokampusa i cingularne vijuge su specifični geni eksprimirani, dodatno će se provesti in situ hibridizacija i imunocitokemija. Dobiveni rezultati koristit će se kao osnova za buduća istraživanja razvojnih poremećaja karakterističnih za različite neurološke bolesti.
ODABRANE PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA
- Kostović I, Sedmak G, Vukšić M, Judaš M (2015) The relevance of human fetal subplate zone for developmental neuropathology of neuronal migration disorders and cortical dysplasia. CNS Neuroscience & Therapeutics 21(2):74-82.
- Pletikos M*, Sousa MMA*, Sedmak G*, Meyer KA, Zhu Y, Cheng F, Mingfeng L, Kawasawa YI, Sestan N (2014) Temporal specification and bilaterality of human neocortical topographic gene expression. Neuron 81(2):321-32. *equally contributed.
- Kostović I, Jovanov-Milošević N, Radoš M, Sedmak G, Benjak V, Kostović-Srzentić M, Vasung L, Čuljat M, Radoš M, Hüppi P, Judaš M (2014) Perinatal and early postnatal reorganization of the subplate and related cellular compartments in the human cerebral wall as revealed by histological and MRI approaches. Brain Struct Funct 219(1):231-53.
- Huang H, Jeon T, Sedmak G, Pletikos M, Vasung L, Xu X, Yarowsky P, Richards LJ, Kostović I, Šestan N, Mori S (2013) Coupling diffusion imaging with histological and gene expression analysis to examine the dynamics of cortical areas across the fetal period of human brain development. Cereb Cortex 23(11):2620-31.
- Jovanov-Milošević N, Petrović D, Sedmak G, Vukšić M, Hof PR, Šimić G (2012) Human fetal tau protein isoform: Focus on possibilities for Alzheimer’s disease treatment. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 44:1290-1294.
- Kang HJ, Kawasawa YI, Cheng F, Zhu Y, Xu X, Li M, Sousa AM, Pletikos M, Meyer KA, Sedmak G, Guennel T, Shin Y, Johnson MB, Krsnik Z, Mayer S, Fertuzinhos S, Umlauf S, Lisgo SN, Vortmeyer A, Weinberger DR, Mane S, Hyde TM, Huttner A, Reimers M, Kleinman JE, Šestan N (2011) Spatio-temporal transcriptome of the human brain. Nature 478(7370):483-9.
- Vukšić M, Del Turco D, Vlachos A, Schuldt G, Müller CM, Schneider G, Deller T (2011) Unilateral entorhinal denervation leads to long-lasting dendritic alterations of mouse hippocampal granule cells. Experimental Neurology 230(2):176–185.
- Judaš M, Šimić G, Petanjek M, Jovanov-Milošević N, Pletikos M, Vasung L, Vukšić M, Kostović I (2011) Zagreb Collection of human brain: unique, versatile but underexploited added value resource for neuroscience community: Annals of the New York Academy of Sciences 1225 S1: E105–E130.
- Ghebremedhin E, Rosenberger A, Rüb U, Vukšić M, Berhe T, Bickeböller H, de Vos RAI, Thal DR, Deller T (2010) Inverse relationship between cerebrovascular lesions and severity of Lewy body pathology in patients with Lewy body disease. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 29(5):442-448.
- Johnson MB, Kawasawa YI, Mason CE, Krsnik Z, Coppola G, Bogdanović D, Geschwind DH, Mane SM, State MW, Šestan N (2009) Functional and evolutionary insights into human brain development through global transcriptome analysis. Neuron 62(4):494-509.
- Vukšić M, Del Turco D, Bas-Orth C, Burbach GJ, Feng G, Müller CM, Schwarzacher SW, Deller T (2008). 3D-Reconstruction and functional properties of GFP-positive and GFP-negative granule cells in the fascia dentata of the Thy1-GFP mouse. Hippocampus 18(4):364-75.
- Schwarzacher SW*, Vukšić M*, Haas CA, Burbach GJ, Sloviter RS and Deller T (2006) Neuronal hyperactivity induces astrocytic expression of neurocan in the adult rat hippocampus. Glia 53:704-714.*equally contribution
- Ghebremedhin E, Del Tredici K, Vukšić M, Rüb U, Thal DR, Burbach GJ, Rosenberger A, Bickeböller H, Deller T, Rob VAI, Jansen Steur ENH, Braak H (2006) Relationship of ApoE and age at onset to Parkinson’s disease neuropathology. Journal of Neuropathology & Experimental Neurology 65:116-123.
- Kienzler F, Jedlicka P, Vukšić M, Deller T, Schwarzacher SW (2006) Excitotoxic hippocampal neuron loss following sustained electrical stimulation of the perforant pathway in the mouse. Brain Research 1085:195-198.
|
Voditelj |
|
|
Istraživači |
|
|
Iznos potpore |
|
|
Početak projekta |
|
|
Kraj projekta |
SAŽETAK PROJEKTA
ODABRANE PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA
 |
|
|
Voditelj |
prof. dr. Svjetlana Kalanj Bognar |
|
Istraživači |
Katarina Ilić, dr. med., Medicinski fakultet u Zagrebu |
|
Iznos potpore |
960.450,00 kuna |
|
Početak projekta |
01.06.2017. |
|
Kraj projekta |
31.05.2021. |
SAŽETAK PROJEKTA
Više od 165 milijuna ljudi u Europi boluje od poremećaja koji zahvaćaju živčani sustav. Izrazito opterećenje za bolesnika i zdravstveni sustav predstavljaju bolesti kojima je zajednička neurodegeneracija. Neuroni pokazuju selektivnu vulnerabilnost, a intrigantna je razlika u odgovoru na raznovrsne nokse između velikog i malog mozga. Naša je hipoteza da različiti tipovi stanica u mozgu sadrže prepoznatljiv molekularni „potpis“ koji ih čini više ili manje osjetljivima i koji sudjeluje u odgovoru na patološki proces. Cilj projekta je utvrditi u kolikoj mjeri su za selektivnu vulnerabilnost neurona odgovorni zajednički učinci ekspresije određenih proteina i njihovog lipidnog miljea, odnosno postoje li specifične promjene sastava i ekspresije membranskih glikolipida i proteina koje se mogu povezati s patogenezom neurodegeneracije u stanjima akutne i kronične ozljede mozga. Fokusirat ćemo se na analizu neurona hipokampusa i malog mozga u stanjima hiperekscitabilnosti, hipoksične lezije i Alzheimerovoj bolesti. U istraživanju će biti korišteni ljudski uzorci, tkivo mišjih modela i stanični model, čiji će specifični glikolipidomski profili biti povezani s rezultatima transkriptomske, proteomske, elektrofiziološke i morfološke analize. Projekt je nastavak naših istraživanja koja su dokazala: promjene sastava i metabolizma gangliozida u Alzheimerovoj bolesti u mozgu i perifernim tkivima; utjecaj sastava moždanih gangliozida na ekspresiju membranskih proteina uključenih u sinaptičku plastičnost i transport iona, u mišjem modelu čijim fenotipom dominira degeneracija aksona i sklonost konvulzijama. U ovoj studiji ćemo usporediti ekspresiju glikolipida i izabranih proteina u dvije regije mozga s različitim odgovorom na neurodegeneraciju, stoga očekujemo da će istraživanje olakšati prepoznavanje specifičnih molekularnih biljega vulnerabilnosti i adaptacije neurona. Hipotetski je moguće modulirati aktivnost molekula-biljega i pospješiti funkcionalnu prilagodbu tkiva na ozljedu.
ODABRANE PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA
- Herrera-Molina R, Mlinac-Jerkovic K, Ilic K, Stöber F, Vemula SK, Sandoval M, Milosevic NJ, Simic G, Smalla KH, Goldschmidt J, Bognar SK, Montag D. (2017) Neuroplastin deletion in glutamatergic neurons impairs selective brain functions and calcium regulation: implication for cognitive deterioration. Sci Rep. Aug 4;7(1):7273
Konferencijska izlaganja
- Ilić Katarina, Mlinac Jerković Kristina, Heffer Marija, Schnaar Ronald L, Kalanj Bognar Svjetlana: Compositional changes of brain gangliosides lead to dispersal of cell adhesion molecule neuroplastin from the lipid raft fractions. FENS Regional Meeting Book of Abstracts, Pečuh, Mađarska, 2017.
- Ilić Katarina, Mlinac Jerković Kristina, Heffer Marija, Schnaar Ronald L, Kalanj Bognar Svjetlana: Neuroplastin expression and submembrane distribution is related to specific ganglioside composition. Book of abstracts of the 6th Croatian Neuroscience Congress with international participation Osijek, Hrvatska, 2017. str. 87
|
Voditelj |
Prof. dr. sc. Dora Višnjić |
|
Istraživači |
Prof.dr.sc. Drago Batinić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb |
|
Iznos potpore |
1.000.000,00 kuna |
|
Početak projekta |
15.04.2017. |
|
Kraj projekta |
14.04.2021. |
SAŽETAK PROJEKTA
Akutna mijeloična leukemija (AML) je heterogena skupina bolesti koja je obilježena nekontroliranom proliferacijom blasta koji su zakočeni u ranoj fazi diferencijacije. Najuspješnije farmakološko liječenje AML je diferencijacijsko liječenje pomoću sve-trans-retinske kiseline (ATRA, prema engl. all-trans retinoic acid). Međutim, ATRA se rabi isključivo u liječenju akutne promijelocitne leukemije (APL), podvrste AML koja sadrži translokaciju t(15;17). Svi ostali oblici AML liječe se intenzivnom kemoterapijom koja nije značajno produljila trajanje remisije ili opće preživljenje. Naše nedavno istraživanje pokazalo je da 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleozid (AIKAR, akadezin) potiče apoptozu i pospješuje diferencijaciju staničnih linija AML koje nisu APL, ali je mehanizam djelovanja AIKAR-a još uvijek nepoznat. Stoga je svrha predloženih istraživanja određivanje mehanizama koji su odgovorni za povoljno djelovanje AIKAR-a u stanicama non-APL AML te otkrivanje signalnih mehanizama i metaboličkih promjena koje su odgovorne za monocitnu i granulocitnu diferencijaciju stanica AML. U istraživanju ćemo rabiti komercijalne stanične linije AML da bismo opisali: a) ulogu i mehanizam autofagije u monocitno/makrofagnoj i granulocitnoj diferencijaciji, b) promjene u metabolizmu tijekom diferencijacije i prolaska kroz stanični ciklus, te c) ulogu deacetilaza Sirt u monocitno/makrofagnoj i granulocitnoj diferencijaciji staničnih linija AML. Dodatno, ispitat ćemo učinke AIKAR-a in vitro na uzorcima blasta izoliranih iz oboljelih od AML. Istraživanja signalnih mehanizama odgovornih za diferencirajući učinak u leukemijskim stanicama mogu u konačnici pridonijeti uspješnijem liječenju oboljelih od AML.
SUMMARY
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases characterized by clonal proliferation of blasts that are blocked at an early stage of differentiation. The most successful pharmacological therapy of AML is differentiation therapy with all-trans-retinoic acid (ATRA); however, ATRA-based therapy is restricted to acute promyelocytic leukemia (APL), a particular subtype that carries t(15;17) translocation. All other AMLs are treated with intensive chemotherapy, which have not significantly improved the disease-free or overall survival. Our recent study demonstrated that 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR, acadesine) induces apoptosis and enhances differentiation of non-APL AML cell lines, but the mechanism is still unknown. Therefore, proposed studies are aimed to determine the mechanism responsible for beneficial effects of AICAR in non-APL AML cells and to further elucidate signaling mechanisms and metabolic changes responsible for monocytic and granulocytic differentiation of AML cells. We will use commercially available AML cell lines to define: a) the role and the mechanism of autophagy in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation, b) the changes in metabolism during differentiation and cell cycle progression, and to determine c) the role of deacetylases Sirt in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation of AML cell lines. In addition, in vitro profiling of the sensitivity of primary AML samples to AICAR will be performed. The proposed project aims to define signaling mechanisms responsible for differentiation of leukemia cells, which may eventually lead to the development of an improved therapy, thus contributing to well-being of AML patients.
PUBLIKACIJE VODITELJA I ISTRAŽIVAČA KOJE SU PROIZAŠLE IZ PROJEKTA
- Dembitz V, Lalic H, Visnjic D. 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside-induced autophagy flux during differentiation of monocytic leukemia cells. Cell Death Discov. 2017 Oct 2;3:17066. doi: 10.1038/cddiscovery.2017.66. eCollection 2017.
Konferencijska izlaganja
-
Dembitz V, Lalić H, Kodvanj I, Višnjić D. Glycolysis and autophagy flux during differentiation along the monocytic lineage“, Annual Meeting of the CIS with EFIS on Tour. Zagreb 2017
-
Dembitz V, Lalic H, Visnjic D. Autophagy in AICAR-mediated differentiation of acute myeloid leukemia cells U937. EMBO Conference - Autophagy, Dubrovnik-Cavtat, 2017. Poster presentation
-
Dembitz V, Lalic H, Visnjic D. 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside induces autophagy in U937 cells. 4th Congress of Croatian Physiological Society (CPS) and 2nd Regional Congress of the Physiological Societies, Dubrovnik 2017. Poster presentation
SUMMARY
Acute myeloid leukemia (AML) is a heterogeneous group of diseases characterized by clonal proliferation of blasts that are blocked at an early stage of differentiation. The most successful pharmacological therapy of AML is differentiation therapy with all-trans-retinoic acid (ATRA); however, ATRA-based therapy is restricted to acute promyelocytic leukemia (APL), a particular subtype that carries t(15;17) translocation. All other AMLs are treated with intensive chemotherapy, which have not significantly improved the disease-free or overall survival. Our recent study demonstrated that 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside (AICAR, acadesine) induces apoptosis and enhances differentiation of non-APL AML cell lines, but the mechanism is still unknown. Therefore, proposed studies are aimed to determine the mechanism responsible for beneficial effects of AICAR in non-APL AML cells and to further elucidate signaling mechanisms and metabolic changes responsible for monocytic and granulocytic differentiation of AML cells. We will use commercially available AML cell lines to define: a) the role and the mechanism of autophagy in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation, b) the changes in metabolism during differentiation and cell cycle progression, and to determine c) the role of deacetylases Sirt in monocytic/macrophage and granulocytic differentiation of AML cell lines. In addition, in vitro profiling of the sensitivity of primary AML samples to AICAR will be performed. The proposed project aims to define signaling mechanisms responsible for differentiation of leukemia cells, which may eventually lead to the development of an improved therapy, thus contributing to well-being of AML patients.
|
Voditelj |
|
|
Istraživači |
|
|
Iznos potpore |
|
|
Početak projekta |
|
|
Kraj projekta |
SAŽETAK PROJEKTA
