Subplate zona ljudskog mozga: neriješeni problem - HUMANSUBPLATE

Voditelj

Akademik Ivica Kostović, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Istraživači

Prof.dr.sc. Miloš Judaš, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Prof.dr.sc Milan Radoš, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Prof.dr.sc. Nina Barišić, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb

Prof.dr.sc. Marko Radoš, Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, KBC Zagreb

Doc.dr.sc. Ruža Grizelj, dr.med., Zavod za neonatologiju i intenzivno liječenje Klinike za  pedijatriju, KBC Zagreb

Dr.sc. Mirna Kostović Srzentić, Zdravstveno veleučilište Zagreb

Dr.sc. Vesna Benjak, KBC Zagreb

Dr.sc. Ana Katušić, Mali dom - Zagreb, Dnevni centar za rehabilitaciju djece i mladeži

Mr.sc. Tomislav Gojmerac, dr.med., Specijalna bolnica za kronične bolesti dječje dobi Gornja Bistra

Branka Bunoza, dr.med., KBC Zagreb

Dr.sc. Marina Raguž, dr.med., Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Branka Bartolić Spajić, dipl. psiholog, Poliklinika Neuron, Zagreb

Dr.sc. Dora Sedmak, dr.med., Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu

Dr.sc. Iris Žunić Išasegi, dr.med. Medicinski fakultet Sveučilišta u Zagrebu, znanstveni novak HRZZ

Tomislav Ćaleta, dr.med., Zavod za neonatologiju i intenzivno liječenje Klinike za  pedijatriju, KBC Zagreb

Prof.dr.sc. Paško Rakić, Yale University, SAD

Doc.dr.sc. Hao Huang, University of Pennsylvania, SAD

Doc.dr.sc. Roko Rašin, Rutgers University, SAD

Dr.sc. Lana Vasung, Boston Children's Hospital/Harvard Medical School

Ana Bogdanić, dipl.psiholog, KBC Zagreb

Gabriela Plosnić, dr.med., Zavod za neonatologiju i intenzivno liječenje Klinike za  pedijatriju, KBC Zagreb

 

Iznos potpore

1.000.000,00 kuna

Početak projekta

01.01.2016

Kraj projekta

31.12.2019

Trajanje projekta

4 godine

SAŽETAK PROJEKTA

Subplate zona je najistaknutiji i najvoluminozniji, ali prolazni, arhitektonski odjeljak stijenke telencefalona u mozgu čovjeka i ostalih primata. Ona ima ključnu ulogu u razvoju neuronskih veza moždane kore, što je prvi puta opisano u ljudskom mozgu (Kostovic i Molliver 1974), a potom potvrđeno i u mozgu rezus majmuna (Rakic 1977). Daljnja istraživanja tog zagonetnog odjeljka telencefalona, kako u ljudskom mozgu tako i na eksperimentalnim životinjama, pokazala su da subplate zone ima rano razvojno porijeklo, da sadrži brojne sinapse, neurone složenih citoloških svojstava i velike molekularne raznovrsnosti, da je uključena u rast i razvoj aferentnih aksona koji u moždanu koru dolaze iz talamusa i bazalnog telencefalona; također je uključena u uspostavu privremenih neuronskih veza, prolaznu ekspresiju neurotransmitera, uspostavu neuronskih krugova moždane kore i njihovu funkcionalnu specifikaciju. Također je bitna za evoluciju moždane kore te njezine promjene u patogenezi neuroloških, kognitivnih i mentalnih poremećaja. Međutim, brojna pitanja koja su bitna za humanu razvojnu neurobiologiju ostala su neriješena: kako se subplate zona povećava tijekom sredine trudnoće? kakva je sublaminarna, sinaptička, neuronalna i glijalna organizacija? kakva je uloga subplate u migraciji neurona? kakvi su odnosi subplate zone s dugim asocijativnim kortiko-kortikalnim vezama? kakva je postnatalna uloga i sudbina subplate neurona? postoji li selektivna vulnerabilnost subplate neurona i različitih klasa aksona i kako to možemo prikazati in vivo MRI metodama? Naša je hipoteza da će veličina, karakteristični neuralni sadržaj i produljeni razvitak zajedno s karakterističnim svojstvima na MRI snimkama omogućiti prikaz onih karakterističnih osobina ljudske (primatske) subplate zone koje su povezane sa složenošću kortikalnih veza. Mi smo oblikovali specifične ciljeve da odgovorimo na gore navedena pitanja, primjenom histoloških, imunocitokemijskih i in vitro, in utero te in vivo MRI tehnika, kao i usporedbom tih podataka s eksperimentalnim materijalom tretiranim s H3-Thymidine kao markerom replikacije DNA (Rakic – Yale University). Rezultati ovog projekta će omogućiti bolji uvid u razvitak osjetljivog mozga fetusa, prijevremeno rođene djece te djece rođene na termin; također će proširiti normativne podatke za pedijatrijski neuroimaging, pružiti nove dijagnostičke kriterije za MRI studije i studije praćenja koje su usmjerene na razvoj kortikalnih veza, te omogućiti dobre polazne osnove za istraživanje neuroloških (cerebralna paraliza, encefalopatija, epilepsija), kognitivnih (autizam, poremećaji govora), mentalnih (shizofrenija) poremećaja te poremećaja ponašanja (ADHD). Zbog toga što ljudska subplate zona ima neka jedinstvena svojstva (koja su uočena jedino u primata i čovjeka), ključno je istražiti neka od navedenih pitanja izravno u fetalnom ljudskom mozgu. Prema svim dostupnim podacima, Hrvatski institut za istraživanje mozga je trenutno jedina istraživačka ustanova u svijetu koja se bavi takvim istraživanjima.

 

ABSTRACT

Project proposal summary: Subplate zone is the most prominent and voluminous, transient, connectivity related, compartment of the cerebral wall of developing primate brain playing different important developmental roles, described first in the human (Kostović & Molliver 1974) and then in the monkey telencephalon (Rakic 1977). Subsequent studies of this enigmatic neuronal compartment in human brain and experimental models have demonstrated early origin, synapse-rich content, complex cytology and molecular diversity, involvement in growth of thalamo-cortical and basal forebrain fibres, transient connectivity and transmitter expression, functional specificity, role in formation of cortical circuitry, evolutionary significance and prospective role in pathogenesis of neurological, cognitive and mental disorders. However, numerous questions, which are highly relevant for human developmental neurobiology, remain unsolved: 1) How subplate expands during mid-gestation? 2) What is the sublaminar synaptic, neuronal and glial organization? 3) What is the role of subplate in neuronal migration? 4) What are relationships of subplate with long associative cortico-cortical fibres? 5) What is the postnatal role and fate of subplate neurons? 6) Is there selective developmental vulnerability of subplate neurons and different axonal classes and how it can be demonstrated using in vivo MR imaging? It is our hypothesis that prominent size, characteristic neuronal content and prolonged development, together with characteristic MR imaging properties, will facilitate demonstration of those characteristic features of the human subplate, which are related to the complexity of cortical connectivity.  We formulate specific aims to answer the above listed questions, using histological, immunocytochemical and structural MR imaging (in vitro, in vivo and in utero) approaches applied on human brain and compare these data with experimental primate material treated with H3-Thymidine DNA replication marker (dr. Rakic, Yale University). The results of this project will give us new insight into development of fragile fetal, preterm and neonatal brain, expand normative data for pediatric neuroimaging, offer new diagnostic criteria for connectivity related MRI and clinical follow-up studies (direct translational approach!) and give good starting point for study of neurological (cerebral palsy, encephalopathy, epilepsy), cognitive (autism, speech disorders), mental (schizophrenia) and behavioral (ADHD) disorders. Because subplate in human has some unique features not observed in non-primate species, it is essential to examine some of these questions directly in the developing human brain. To our knowledge Croatian Institute for Brain research is the only in the world that is addressing some of these questions.

 

PUBLIKACIJE PROIZAŠLE IZ PROJEKTNIH AKTIVNOSTI

  1. Vasung L, Lepage C, Radoš M, Pletikos M, Goldman JS, Richiardi J, Raguž M, Fischi-Gómez E, Karama S, Huppi PS, Evans AC, Kostovic I (2016) Quantitative and Qualitative Analysis of Transient Fetal Compartments during Prenatal Human Brain Development. Front Neuroanat. 2016 Feb 24;10:11.
  2. Duque A, Krsnik Z, Kostović I, Rakic P. Secondary expansion of the transient subplate zone in the developing cerebrum of human and nonhuman primates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 30;113(35):9892-7.
  3. Vasung L, Raguz M, Kostovic I, Takahashi E. Spatiotemporal Relationship of Brain Pathways during Human Fetal Development Using High-Angular Resolution Diffusion MR Imaging and Histology. Front Neurosci. 2017 Jul 11;11:348.
  4. Krsnik Ž, Majić V, Vasung L, Huang H, Kostović I. Growth of Thalamocortical Fibers to the Somatosensory Cortex in the Human Fetal Brain. Front Neurosci. 2017 Apr 27;11:233.
  5. Charvet CJ, Šimić G, Kostović I, Knezović V, Vukšić M, Babić Leko M, Takahashi E, Sherwood CC, Wolfe MD, Finlay BL. Coevolution in the timing of GABAergic and pyramidal neuron maturation in primates. Proc Biol Sci. 2017 Aug 30;284(1861).
  6. Žunić Išasegi I, Radoš M, Krsnik Ž, Radoš M, Benjak V, Kostović I. Interactive histogenesis of axonal strata and proliferative zones in the human fetal cerebral wall. Brain Struct Funct. 2018 Aug 9.
  7. Katušić, Ana; Žunić Išasegi, Iris; Radoš, Milan; Raguž, Marina; Grizelj, Ruža; Ferrari, Fabrizio; Kostović, Ivica. Transient structural MRI patterns correlate with the motor function in preterm infants // Developmental medicine and child neurology, in press (2019) (međunarodna recenzija, članak, znanstveni).
  8. Kostović, Ivica; Žunić Išasegi, Iris; Krsnik, Željka. Sublaminar organization of the human subplate: developmental changes in the distribution of neurons, glia, growing axons and extracellular matrix // Journal of anatomy, doi (2018), doi; JOA12920, 26 doi:10.1111/joa.12920 (međunarodna recenzija, članak, znanstveni).

 

DISERTACIJE PROIZAŠLE IZ PROJEKTA

  1. Žunić Išasegi, Iris (2019) Analiza mikrostrukture prolaznih fetalnih zona i segmenata bijele tvari ljudskoga mozga histološkim metodama i magnetskom rezonancijom [Microstructural analysis of transient fetal zones and white matter segments of human brain using histological methods and magnetic resonance imaging]. Doktorska disertacija, Medicinski fakultet, Sveučilište u  Zagrebu.
  2. Raguž, Marina (2018) Učinak perinatalne hipoksijsko – ishemijske encefalopatije na projekcijske puteve moždanoga debla u nedonoščeta [Impact of hypoxic-ischemic encephalopathy on projection pathways of the premature infant brainstem]. Doktorska disertacija, Medicinski fakultet, Sveučilište u Zagrebu.
  • Print